A hemofilia A (HA) é uma perturbação hemorrágica congénita causada por uma deficiência ou ausência completa do fator VIII de coagulação (FVIII). Esta perturbação de ligações cruzadas representa a maioria das deficiências hereditárias dos fatores de coagulação, ocorrendo em aproximadamente um em cada 5.000 nascimentos do sexo masculino, sem predileção racial. [1] Com base na concentração endógena residual de FVIII, a HA está classificada em três classes (Tabela 1).

Tabela 1 Classificação da hemofilia [2]

Embora o fenótipo hemorrágico possa ser bastante heterogéneo, mesmo em hemofílicos severos, esta classificação reflete a severidade dos sintomas clínicos, com hemorragias espontâneas nas articulações e nos músculos, sendo em grande parte restritas a doentes com hemofilia severa. [3]

O tratamento de doentes com HA mudou ao longo de décadas e trouxe melhorias para os afetados. Nos últimos anos, os concentrados de FVIII (recombinantes) têm sido o medicamento de eleição; atualmente, com o emicizumab, surgiu uma nova geração de medicação para HA.

O emicizumab é um anticorpo monoclonal, modificado, humanizado, para a imunoglobulina G4 (IgG4), com uma estrutura de anticorpos biespecíficos. Substitui a parte da função do cofator do fator VIII ativado (FVIIIa) através da ligação do fator IX ativado (FIXa) e do fator X (FX)para restaurar a hemóstase eficaz em indivíduos com HA. É indicado na profilaxia de rotina para prevenir ou reduzir a frequência de episódios hemorrágicos em adultos e crianças de todas as idades (recém-nascidas e mais velhas), com e sem inibidores do FVIII. O medicamento não tem relação estrutural ou homologia de sequências com o FVIII, pelo que não desencadeia nem melhora o desenvolvimento de inibidores diretos do FVIII. [4, 5]

Gerir o emicizumab na prática clínica

Após uma dose semanal inicial do medicamento ao longo de um período de quatro semanas, o regime de tratamento pode ser alterado para uma dose de manutenção a cada duas ou quatro semanas. [4] Embora o emicizumab reduza significativamente a frequência de hemorragias, os episódios hemorrágicos persistem sob certas condições e isto pode exigir tratamento hemostático adicional com agentes de bypass, como o concentrado de complexo protrombina ativada (CCPa, FEIBA®, Shire, Dublin, Irlanda), FVIIa recombinante (rFVIIa, Novoseven®, Novo Nordisk, Bagsværd, Dinamarca) ou a substituição de concentrados de FVIII (recombinantes). O tratamento combinado de emicizumab com CCPa tem sido associado a microangiopatia trombótica (TMA), trombose venosa e necrose cutânea. [6] Até agora, não foram observados efeitos secundários comparáveis com a coadministração de emicizumab e concentrados de rFVIIa ou FVIII. Mas o mecanismo que causa a TMA e a necrose cutânea não é claro, e o tratamento concomitante com agentes de bypass deve ser ponderado ou, de preferência, interrompido 24 horas antes do início do emicizumab. [7]

A formação de anticorpos anti-fármaco (ADA) é comummente observada (por ex., com anticorpos monoclonais) e a presença de ADA pode alterar a farmacocinética (PK) e/ou a farmacodinamia (PD) e pode afetar a eficácia do fármaco, bem como a segurança do doente. Durante certos estudos clínicos (por ex., HAVEN 1-4), mas também durante a primeira utilização de rotina, foram reportados vários casos de doentes com ADA positivos. Embora a maior parte dos ADA fosse transitória, alguns ADA foram classificados como tendo potencial neutralizante, levando à descontinuação do tratamento devido à perda da sua eficácia. [8]

A monitorização regular de indivíduos com HA em tratamento com emicizumab não é necessária. [4] No entanto, o medicamento tem uma semivida longa, portanto, as recomendações de tratamento descritas nos documentos de orientação devem ser observadas durante seis meses após a interrupção do medicamento. [4] Isto pode exigir uma monitorização adicional do medicamento por meio de testes laboratoriais após o fim da administração do mesmo.

Gerir o emicizumab na prática laboratorial

Os requisitos para um laboratório testar a atividade do fármaco são desafiantes. O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ou o tempo de coagulação ativado (TCA) apresentam tempos de coagulação excessivamente reduzidos com emicizumab, o qual não requer ativação pela trombina. Os ensaios de FVIII com base em TTPA de um estádio apresentam resultados normais ou bastante elevados em indivíduos com HA sob tratamento com emicizumab. [4, 9] No entanto, isto pode ser ultrapassado ao calibrar o ensaio com um calibrador de emicizumab comercialmente disponível num ensaio de coagulação de FVIII modificado. [10]

Uma alternativa adequada aos ensaios de fatores com base em TTPA poderão ser os ensaios de fator único, utilizando métodos cromogénicos ou métodos baseados em imunologia para monitorizar os parâmetros de coagulação durante o tratamento. Os ensaios cromogénicos de FVIII são produzidos com proteínas de coagulação de origem humana ou bovina. No entanto, ambos os tipos respondem de forma diferente ao emicizumab.

Uma vez que os ensaios cromogénicos de FVIII com fatores de coagulação de origem humana, por ex., BIOPHEN™ Fator VIII:C (HYPHEN BioMed, uma empresa do Grupo Sysmex), Neuville-sur-Oise, França) respondem ao emicizumab, este tipo de ensaio é atualmente o único a ser utilizado para determinar a concentração de emicizumab. No entanto, os resultados devem ser considerados com cuidado, já que este tipo de ensaio pode sobrestimar o potencial hemostático clínico do fármaco, especificamente ao medir a atividade de FVIII endógeno ou infundido na presença de emicizumab. [4, 11]

Por outro lado, os ensaios cromogénicos de FVIII com fatores de coagulação de origem bovina, por ex., Ensaio Cromogénico do Fator VIII SIEMENS (SIEMENS Healthineers, Erlangen, Alemanha), não respondem ao emicizumab e podem ser utilizados para avaliar a atividade de FVIII endógeno ou infundido no caso de terapia combinada com concentrados de FVIII. [4, 12] Como o emicizumab permanece ativo na presença de inibidores de FVIII e produz resultados falsos negativos em testes Bethesda baseados em coagulação, os ensaios cromogénicos de FVIII de base bovina também podem ser utilizados em doentes com inibidores de FVIII. [4] Alternativamente, pode ser utilizado um ensaio BIOPHEN ™ FVIII:C modificado, no qual o FX humano é substituído por um FX bovino. [13]

Por enquanto, não existem ensaios comercialmente disponíveis para a determinação de ADA contra o emicizumab. Contudo, além da determinação da concentração de emicizumab utilizando ensaios cromogénicos de FVIII com fatores de coagulação de origem humana, os ensaios de TTPA e/ou ensaios com base em TTPA de um estádio podem fornecer evidências da presença de ADA. Ao avaliar a perda de eficácia reportada devido a ADA, um ensaio convencional prolongado de TTPA e/ou uma atividade reduzida de FVIII baseada em coagulação num indivíduo tratado com emicizumab são indicadores da presença de ADA de neutralização contra o emicizumab. [9]

A Tabela 2 resume os ensaios de HA disponíveis e a viabilidade da sua utilização em doentes com HA sob tratamento com emicizumab. A Tabela 3 resume os efeitos do emicizumab noutros ensaios.

Tabela 2 Viabilidade da utilização de ensaios de hemofilia A em indivíduos tratados com emicizumab [4, 10]

Tabela 3 Efeito de emicizumab noutros ensaios [10, 11]

↑↑    Sobrestimação acentuada

↑      Sobrestimação

 -      Sem influência

↓      Subestimação

↓↓    Subestimação acentuada

[1] Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344(5):1773–1779.
[2] White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in Hemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on FVIII and Factor IX of the SSC of ISTH. Thromb Haemost 2001; 0:560.
[3] Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. Journal of Blood Medicine, 2010; 1:183-195.
[4] Hemlibra® – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/162298/2019. First published: 01.03.2018. Last updated: 05.06.2019.
[5] Hemophilia.org, MASAC Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. December 7, 2018.
[6] Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017; 377:809‐818.
[7] Collins et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018; 24:344-347.
[8] Paz-Priel et al. Immunogenicity of Emicizumab in People with Hemophilia A (PwHA): Results from the HAVEN 1-4 Studies. Blood 2018; 132:633.
[9] Hemophilia.org, MASAC Safety Information Update on Emicizumab (HEMLIBRA®). April 24, 2018.
[10] Shinohara et al. Evaluation of Emicizumab Calibrator and Controls with a Modified One-stage FVIII Assay on an Automated Coagulation Analyzer. Poster PB1305 presented at the ISTH congress 2019.
[11] Adamkewicz et al. Effects and Interferences of Emicizumab, a Humanised Bispecific Antibody Mimicking Activated Factor VIII Cofactor Function, on Coagulation Assays. Thromb Haemost 2019; 119:1084-1093.
[12] Hemophilia.org, MASAC Update on the Approval and Availability of the New Treatment: Emicizumab (Hemlibra®), for Persons with Hemophilia A with Inhibitors to Factor VIII: Interim Guidance on Acute Bleed Management and Use of Laboratory Assays. November 24, 2017.
[13] Amiral J et al. FVIII and Variant Chromogenic Assays for Measuring Emicizumab and FVIII Inhibitor Antibodies in Human Plasma. Poster PB0228 presented at the ISTH congress 2019.