O fator Von Willebrand (FVW) é uma glicoproteína que medeia a adesão plaquetária e protege o fator VIII da proteólise precoce. O FVW é sintetizado e excretado pelas células endoteliais e pelos megacariócitos. Circula no sangue como um complexo com o fator VIII, protegendo-o, assim, da proteólise. O FVW liga-se às proteínas da matriz subendotelial, bem como ao recetor von Willebrand (glicoproteína Ib/IX) na superfície das plaquetas. Através deste processo, estabelece uma ligação entre as plaquetas e a parede do vaso lesionado, resultando na ativação das plaquetas. [1]

O FVW pertence ao grupo das proteínas de fase aguda e está presente no plasma como um multímero cujo comprimento é regulado pelo seguinte: uma protease especial, uma desintegrina e metaloproteinase com um motivo de trombospondina tipo 1, membro 13 (ADAMTS13). A proteólise do FVW pela ADAMTS13 reduz o tamanho do FVW plasmático a uma série de multímeros com atividade funcional limitada. [1] A ADAMTS13 é expressa e segregada pelas células estreladas hepáticas e pelas células endoteliais. [2, 3, 4] A inflamação sistémica grave está frequentemente associada a disfunção endotelial e hepática, levando muitas vezes a uma redução da atividade da ADAMTS13. [5, 6] Os processos inflamatórios aumentam as concentrações da citocina interleucina-6 (IL-6) e da serina protease trombina, resultando numa maior proteólise da ADAMTS13 no sangue [8, 9, 10]. Tal como se observa na púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), uma deficiência grave de ADAMTS13 provoca uma elevação dos grandes multímeros de FVW em circulação, o que desencadeia uma microangiopatia trombótica (MAT). [11, 12, 13]

FVW e ADAMT13 em doentes com falência de órgãos

Os níveis elevados do antigénio FVW (FVW:AG) como expressão da disfunção endotelial influenciam significativamente a progressão da doença. [14] Mesmo o exercício físico extenuante pode levar a um aumento do FVW:AG imediatamente a seguir, com uma queda simultânea dos valores de ADAMTS13. Contudo, estes valores regressam normalmente aos níveis iniciais no espaço de algumas horas sem quaisquer consequências clinicamente relevantes. Devido à sua função biológica como proteína de fase aguda, também se encontram níveis elevados de FVW:AG após uma cirurgia. Estudos demonstram que este aumento é geralmente moderado em casos não complicados, dependendo da gravidade da operação, ao passo que o aumento em doentes com risco de falência de órgãos é significativamente mais elevado no pós-operatório, mantendo-se a um nível elevado nos dias seguintes. [15]

À medida que a concentração do nível de FVW:AG se altera, o mesmo acontece com os níveis de ADAMTS13. A concentração de ADAMTS13 no sangue diminui rapidamente em doentes com falência de órgãos após uma cirurgia e só recupera lentamente com o início de uma terapêutica adequada. Em contraste, os doentes submetidos a procedimentos cirúrgicos não complicados sem falência de órgãos tendem a ter uma queda moderada da atividade da ADAMTS13, dependendo da gravidade do procedimento em causa. [15]

FVW e ADAMT13 em doentes com septicemia

Os doentes com septicemia ou choque sético apresentam um forte aumento do FVW:AG com valores simultâneos significativamente reduzidos de ADAMTS13. Em doentes com uma evolução favorável da doença, os níveis de FVW:AG diminuem com o início da terapêutica, ao passo que a atividade da ADATMS13 volta a aumentar ao mesmo tempo. Em doentes com uma evolução fatal da doença e sem resposta à terapêutica, não se observa qualquer alteração e os respetivos valores permanecem significativamente aumentados e diminuídos.

FVW e ADAMT13 em doentes na fase aguda de uma doença crónica

Em doentes com doenças crónicas dos órgãos, como a doença hepática crónica, as alterações do FVW e da ADAMTS13 podem ser um indicador da fase aguda da doença. O FVW:AG e a atividade do FVW são significativamente mais elevados em doentes com insuficiência aguda de órgãos na doença hepática crónica do que em doentes com cirrose hepática compensada, ao passo que a atividade da ADAMTS13 é significativamente mais baixa. [16]

Consequências de uma proporção FVW/ADAMTS13 deficiente

Após a alteração dos níveis de FVW e ADAMTS13, o FVW ultra-longo aparece com maior frequência, resultando na formação dos chamados microtrombos, que contribuem para o desenvolvimento da falência de órgãos em doentes com inflamação grave, particularmente na septicemia. [17, 18, 19] A trombocitopenia ou uma queda aguda da contagem de plaquetas ocorre frequentemente em doentes com septicemia ou com disfunção dos órgãos devido a um FVW ultra-longo elevado, bem como a um rácio FVW-ADAMTS13 diminuído, e está associada a um mau prognóstico. [20, 21, 22] O FVW ultra-longo diminui nos doentes que respondem à terapêutica e é acompanhado por uma normalização dos níveis de FVW:AG e ADAMTS13, ao passo que o FVW ultra-longo permanece elevado nos não sobreviventes.

Resumo

Em complemento às ferramentas de previsão comuns, como a pontuação Sofa, a pontuação ISTH-DIC ou a pontuação MELD, a determinação da atividade do FVW:AG, do FVW e da ADAMTS13 pode representar outro preditor promissor para a progressão de doentes com potencial falência de órgãos, septicemia ou início de uma fase aguda de uma doença crónica. Em alguns casos, os níveis drasticamente aumentados de FVW em combinação com uma atividade significativamente reduzida de ADAMTS13 são indicadores de doentes que estão a entrar numa fase aguda da doença e permitem prever a progressão. Este facto expande a utilidade clínica destes parâmetros para além do diagnóstico da síndrome de Von Willebrand ou da PTT.

Referências

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[9] Crawley JT et al. (2005): Proteolytic inactivation of ADAMTS13 by thrombin and plasmin. Blood 2005; 105: 1085–1093.

[10] Bernardo A et al. (2004): Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow. Blood 2004; 104: 100–106.

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[22] Moake JL. (2002): Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: 589–600.

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